EKAT Appendix 2014 漢方専門医認定機関、日本東洋医学会 | EBM特別委員会

(1)

漢方治療エビデンスレポート

(EKAT)

Appendix 2014

2015.6.6

日本東洋医学会

EBM

委員会

エビデンスレポート・タスクフォース

(ER-TF)

Evidence Reports of Kampo Treatment (EKAT)

Appendix 2014

6 June

2015

Task Force for Evidence Report (ER -TF)

Committee for EBM

The Japan Society for Oriental Medicine (JSOM)

(2)

2

2015.6.6 漢方治療エビデンスレポート Appendix 2014

2013.12.31 漢方治療エビデンスレポート 2013 -402のRCT-

2008.4.1 漢方治療エビデンスレポート第2版 -RCTを主にして- 中間報告 2007 ver1.1

2007.6.15 漢方治療エビデンスレポート第2版 -RCTを主にして- 中間報告 2007

2005.7.20 漢方治療におけるエビデンスレポート (日本東洋医学雑誌 2005; 56 EBM別冊号)

2002.9.20 漢方治療におけるEBM 2002年中間報告 (日本東洋医学雑誌 2002; 53(5)別冊)

version/date タイトル対象論文範囲

2015.6.6 漢方治療エビデンスレポート Appendix 2014 (EKAT Appendix 2014)

EKAT 2013以後

2013前半

5132) ₄₁₈1), 2) ₁₆₇

2013.12.31 漢方治療エビデンスレポート 2013 -402のRCT-　(EKAT 2013)

1986-2012前半 4943) 4031), 3) 159

EKAT 2011以後

2011前半

457 3791), 4) ₁₅₀4)

EKAT 2010以後

2010前半

432 3601), 5)

-2010.6.1 漢方治療エビデンスレポート 2010

-345のRCT-　(EKAT 2010) 1986-2009前半 416 346

1) ₁₃₂

2009.6.1 漢方治療エビデンスレポート 2009 -320のRCT-　(EKAT 2009)

1986-2008前半 385 3211) 111

2008.4.1 漢方治療エビデンスレポート第2版 -RCTを主にして-　中間報告 2007 ver1.1

1999-2005 116 98 32

2007.6.15 漢方治療エビデンスレポート第2版

-RCTを主にして-　中間報告 2007 1999-2005 104 102 42

1)

メタアナリシスを含む 2)

EKAT 2013と EKAT Appendix 2014で追加/削除されたものの合計

3)

EKAT 2013において文献検索方法の改良を行ったため、EKAT Appendix 2012からの増加分は、2011年前半以後の論文とは限らない

4)

EKAT 2010 と EKAT Appendix 2011、EKAT Appendix 2012で追加/削除されたものの合計

5)

EKAT 2010 と EKAT Appendix 2011で追加されたものの合計

論文数

構造化抄録

(3)

EBM

剤のランダム化比較試験 (randomized controlled trial: RCT) を網羅的に収集し、構造化抄録

(structured abstract: SA) を作成した上で、「漢方治療エビデンスレポート」(EKAT) として公

開している。エビデンスレポート・タスクフォースは、2009年6月から診療ガイドライン・

タスクフォースと合体して活動していた。診療ガイドライン作成に漢方製剤のRCTなどが

使われ、これら2つは関連が強いと考えられたためであった。だが、2014年 6月から、プ

ロジェクト管理上の理由で、再度、エビデンスレポート・タスクフォース単独として活動

を行うこととなった。

前頁の「version の履歴」にあるように、2013年12月31日に「漢方治療エビデンスレポ

ート 2013 -402のRCT-」 (EKAT 2013) が公開され、医療用漢方製剤が現在の品質規格にな

った1986年から2012年前半までのRCT 402件とメタアナリシス1件が収載された。本EKAT

2014 Appendixでは、それ以後、約1年間に発表された RCTのうち17のSA（RCT16件とメ

タアナリシス1件）を追加し、既収載の3つのSAについて論文を追加し訂正した。また、

平山千里らの1990年の論文と1992年の論文は、従来、別の RCTであるとして別々にSA

を作成していたが、同一の研究であることが判明したため1つのSAに合体した。結果とし

てSA数は1つ減ることとなった。さらに、後述する理由により、別の1つのSAを削除し

ている。以上のことから、本EKAT Appendixにおける論文とSAの状況は前頁のようになっ

た。

なおwebsite自体はEKAT 2013から更新していないものの、websiteにあるGoogleカスタ

ム検索では、EKAT 2013、EKAT Appendix 2014の全てのSAの検索が可能である。

EKATにおいては、従来、網羅主義をとり、漏れなく RCTを収載する目的で、文献の選

択は広めに行ってきた。すなわち、学会取材記事のようなものでも、発表者の名前が記載

されており、SA が書けるだけの内容が含まれていた場合は取り上げてきた。しかし 2010

年代となり、ノバルティス社のディオパン事件や、STAP細胞捏造疑惑事件などを契機とし

て医学論文におけるオーサーシップ (authorship) や利益相反 (conflict of interest: COI) に対す

る関心が高まった。漢方製剤のRCTにおいては、記者による記事と、最終的な論文との間

に症例数や結果が異なっていたり、記事中のRCTと論文とのリンクが行えないなどの例が

存在することが明らかとなった。本年3月には、日本医学会・日本医学雑誌編集者会議が「医

学雑誌編集ガイドライン」を公表した(http://jams.med.or.jp/guideline)。

そこで、本EKAT Appendix 2014からは、著者が記者であるとわかる記事形体の報告は取

り上げないこととした。また、過去に記事形体の報告を用いたSAは、最終的な論文が収集

された時点で見直し、過去のSAに論文追加をするか、過去のSAを削除し、新たなSAを

作成することとした。

次回のEKATもAppendixとしての公開を予定している。そこからは論文の検索時期を変

更することした。従来、論文の検索時期は11月としていたが、EKATの名称や公開時期と

の間にずれが生じ、分かりにくくなっていた。例えば、このEKAT Appendix 2014は、2013

年11月に論文検索を行ったため、2013年後半に発行された雑誌に掲載された論文は含まれ

ていない。しかるに、名称は「EKAT Appendix 2014」となっており、誤解を招きやすいかっ

た。このことを解決するため、次回のEKATは、2015年4月に論文検索を行うことで、2014

年発行の大部分の雑誌の論文のSAを作成し、2015年中に日本語版を「EKAT Appendix 2015」

(4)

4

エビデンスレポート・タスクフォース (ER -TF)

班長 chair, EBM委員会委員長

津谷喜一郎東京有明医療大学保健医療学部

東京大学大学院薬学系研究科

班員 member （12名, 50音順）

新井一郎日本薬科大学薬学部

後山尚久大阪医科大学健康科学クリニック

岡部哲郎岡部漢方内科

小暮敏明独立行政法人地域医療機能推進機構群馬中央総合病院和漢診療科後藤博三医療法人財団北聖会北聖病院漢方内科

詫間浩樹筑波大学理療科教員養成施設

鶴岡浩樹日本社会事業大学大学院福祉マネジメント研究科中田英之公益財団法人東京都医療保健協会練馬総合病院・

漢方医学センター・健康医学センター

藤澤道夫東京大学保健・健康推進本部星野惠津夫がん研有明病院漢方サポート科

三成美由紀日本漢方生薬製剤協会医療用漢方製剤委員会有用性研究部会

元雄良治金沢医科大学腫瘍内科学

EBM委員会担当理事

(5)

※検索ソースのCはCochrane Library、Iは医学中央雑誌、Nは日漢協データベースを示す。

ICD-10 Research Question 漢方処方名論文

研究デザイン

検索ソース

頁

C18.9 大腸癌の腹腔鏡下手術後患者に対する、大建中湯の抗炎症効果の評価

大建中湯

Yoshikawa K, Shimada M , Nishioka M , et al. The effects of the Kampo medicine (Japanese herbal medicine) ’’Daikenchuto’’ on the surgical inflammatory response following laparoscopic colorectal resection. Surgery Today 2012; 42: 646-51.

RCT I 6

C22.0 肝切除術後患者に対する大建中湯の有用性の検討

大建中湯

Nishi M , Shimada M , Uchiyama H, et al. The beneficial effects of Kampo medicine dai-ken-chu-to after hepatic resection：a prospective randomized control study. Hepato-Gastroenterology

2012; 59: 2290-4.

RCT N 7

C25.9

ペプチドワクチン療法を受ける進行膵癌患者の抗原特異的免疫能と全身状態に対する十全大補湯の効果の評価

十全大補湯

Yutani S, Komatsu N, M atsueda S, et al. Juzentaihoto failed to augment antigen-specific immunity but prevented deterioration of patients’ conditions in advanced pancreatic cancer under personalized peptide vaccine. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013: 1-10. doi：10.1155/2013/981717

RCT N 8

F03 認知機能に関する抑肝散加陳皮半夏の有効性と安全性の評価

抑肝散加陳皮半夏

藤田日奈, 吉田桃子, 与茂田敏. ランダム化比較オープン試験による抑肝散加陳皮半夏の認知機能に関する臨床的検討. 精神科 2013; 23: 130-8.

quasi-RCT N 9

G47.3

肥満及び高血圧合併閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の降圧及び減脂効果の評価

防風通聖散大柴胡湯

M urase K, Toyama Y, Harada Y, et al. Evaluation and comparison of the effect of two Chinese herbal medicines (Bofu-tsusho-san and Dai-saiko-to) on metabolic disorders in obstructive sleep apnea patients. American journal of respiratory and critical care medicine 2013; 187: A5694.

RCT C 10

G62.9

オキサリプラチンによる末梢神経障害

(OPN) の発症に対するツムラ牛車腎気丸エキス製剤 (TJ-107) の抑制効果の検討

牛車腎気丸

Kono T, Hata T, M orita S, et al. Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity evaluation (GONE) : a phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of goshajinkigan to prevent oxaliplatin-induced neuropathy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2013; 72: 1283-90.

DB-RCT N 11

H93.1 慢性耳鳴に対する半夏厚朴湯の効果を評価すること

半夏厚朴湯

Ino T, Odaguchi H, Wakasugi A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy of hangekobokuto in adult patients with chronic tinnitus. 和漢医薬学雑誌 2013; 30: 72-81.

DB-RCT I 12

K11.7

大建中湯の1回服薬後におけるヒトの唾液量および唾液中神経ペプチド値に対する効果

大建中湯

Suzuki Y, Itoh H, Yamamura R, et al. Significant increase in salivary substance P level after a single oral dose of Japanese herbal medicine Dai-kenchu-to in humans. Biomedicine & Aging

Pathology 2012; 2: 81-4.

RCT

cross-over N 13

K59.0 機能性便秘に対する大建中湯の有効性と安全性

大建中湯

Iturrino J, Camilleri M , Wong BS, et al. Randomised clinical trial： the effects of daikenchuto,

TU-100，on gastrointestinal and colonic transit, anorectal and bowel function in female patients with

functional constipation. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013; 37: 776-85.

DB-RCT C 14

K59.8

腹腔鏡下結腸癌手術の周術期における腸管麻痺に対する大建中湯の有効性と安全性の評価

大建中湯

八重樫瑞典, 大塚幸喜, 板橋哲也, ほか. 消化器外科における漢方の応用下部消化管外科における漢方の応用. 消化器外科 2013; 36: 1315-24.

RCT N 15

K91.0 全身麻酔による手術後の嘔気、嘔吐に対する五苓散の抑制効果の検証

五苓散

Kori K, Oikawa T, Odaguchi H, et al. Go-rei-San，a Kampo medicine，reduces postoperative

nausea and vomiting：a prospective，single-blind，randomized trial. The Journal of Alternative and

Complementary Medicine . 2013; 19: 946-50

RCT N 16

K91.9

肝腫瘍のために肝切除術を受けた患者の腹部膨満感に対する大建中湯の効果の検証

大建中湯

Hanazaki K, Ichikawa K, M unekage M , et al. Effect of Daikenchuto (TJ-100) on abdominal

bloating in hepatectomized patients. World Journal of Gastrointestinal Surgery 2013; 5: 115-22. RCT N 17

N95.1 更年期女性の肩こりに対する豚胎盤抽出物の臨床効果の検証

当帰芍薬散

Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al. Efficacy of porcine placental extract on shoulder stiffness

in climacteric women. Climacteric 2013; 16: 447-52. RCT N 18

N95.1

ホルモン補充療法中の更年期女性の肩こりに対する豚胎盤抽出物の臨床効果の検証

当帰芍薬散

Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al. Efficacy of porcine placental extract on shoulder stiffness

in climacteric women. Climacteric 2013; 16: 447-52. RCT N 19

Z01.8 大建中湯中の指標成分の血中動態解析

大建中湯

M unekage M , Ichikawa K, Kitagawa H, et al. Population pharmacokinetic analysis of daikenchuto，a traditional Japanese medicine (Kampo) in Japanese and US health volunteers.

Drug Metabolism and Disposition 2013; 41: 1256-63.

RCT

cross-over N 20

【メタアナリシス】

研究デザイン

検索ソース

頁

G30.1

認知症の行動心理症状 (BPSD) に対する抑肝散の有効性と忍容性のシステマティック・レビューを行うこと

抑肝散

M atsuda Y, Kishi T, Shibayama H, et al. Yokukansan in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia：a systematic review and meta－analysis of randomized

controlled trials. Human Psychopharmacology 2013; 28: 80-6.

meta－analysis N 21

【既収載構造化抄録の訂正】

研究デザイン

検索ソース

頁

高瀬信弥. 高齢者の心臓大血管術後に起こるせん妄に対する抑肝散の効果. 漢方医学 2010;

34: 132-4. N

高瀬信弥，横山斉. 周術期における漢方薬の応用高齢者心臓大血管手術術後せん妄に対する抑肝散の予防効果. 漢方と最新治療 2013; 22: 113-19.

N

Nishioka M , Shimada M , Kurita N, et al. The Kampo medicine, goshajinkigan, prevents neuropathy in patients treated by FOLFOX regimen. International Clinical Journal of Oncology 2011; 16: 322-7.

N

西岡将規, 島田光生, 栗田信浩, ほか. 癌治療に求められる漢方の意義－臨床現場にどのように活かすか－ "牛車腎気丸"によるFOLFOX関連末梢神経障害の軽減. 産婦人科漢方研究のあゆみ 2012; (29): 22-7.

I

Hirayama C, Okumura M , Tanikawa K, et al. A multicenter randomized controlled clinical trial of

sho-saiko-to in chronic active hepatitis. Gastroenterologia Japonica 1989; 24: 715-9. C&I

平山千里, 奥村恂, 谷川久一, ほか. 多施設二重盲検試験による慢性活動性肝炎に対する小柴胡湯の臨床効果. 肝胆膵 1990; 20: 751-9.

I

平山千里, 奥村恂, 谷川久一, ほか. 多施設二重盲検試験による慢性活動性肝炎に対する小柴胡湯の臨床効果血清酵素活性の変動. 肝胆膵 1992; 25: 551-8.

I

古江増隆, 田中洋一, 小林裕美, ほか.気虚を有するアトピー性皮膚炎患者に対するカネボウ補中益気湯の効果－多施設二重盲検法による検討－. アレルギー 2005; 54: 1020.

N

Kobayashi H, Ishii M, T akeuchi S, et al. Efficacy and safety of a traditional herbal medicine, hochu-ekki-to in the long-term management of kikyo (delicate constitution) patients with atopic dermatitis: A 6-month, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Evidence-based

Com plem entary and Alternative Medicine 2008: 1-7. (2010; 7: 367-73. )

N

小林裕美, 石井正光, 古江増隆. 気虚を伴うアトピー性皮膚炎患者の皮膚症状に対する補中益気湯の効果皮疹要素別の検討. 西日本皮膚科 2012; 74: 642-7.

I 22

G62.9

進行再発大腸癌のoxaliplatin投与による末梢神経障害に対する、牛車腎気丸の有効性と副作用の確認

牛車腎気丸 RCT 23

F05.9 高齢者心臓大血管術後のせん妄に対する抑肝散の有効性評価

抑肝散

RCT-envelope

25 K73.2 小柴胡湯の慢性活動性肝炎に対する有

効性と安全性の評価

小柴胡湯 DB-RCT 24

L20.9 アトピー性皮膚炎に伴う気虚患者に対する補中益気湯の有効性と安全性の評価

(6)

120012

6

2. 癌

(

癌の術後、抗癌剤の不特定な副作用

)

文献

Yoshikawa K, Shimada M, Nishioka M, et al. The effects of the Kampo medicine (Japanese herbal medicine) ’’Daikenchuto’’ on the surgical inflammatory response following laparoscopic colorectal resection. Surgery Today 2012; 42: 646-51. 医中誌 Web ID: 2013248005, Pubmed ID:

22202972

1. 目的

大腸癌の腹腔鏡下手術後患者に対する大建中湯の抗炎症効果の評価

2. 研究デザイン

ランダム化比較試験 (RCT)

3. セッティング

徳島大学病院 1施設

4. 参加者

大腸癌腹腔鏡下手術後患者30名

5. 介入

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒 (7.5 g/日) を手術翌日から7日間投与群 15名

Arm 2: 上記エキス顆粒の非投与群 15名

6. 主なアウトカム評価項目

術後排ガスまでの日数と術後退院までの日数を記録し、体温、心拍数、白血球数、リ

ンパ球数、CRP、β-D-グルカン、カンジダ抗原を術前と術後1, 3, 5, 7日目に測定した。

7. 主な結果

Arm1の平均年齢がArm2より有意に低かった。術後排ガスまでの日数は、Arm 1が (1.8

± 0.5日) とArm 2 (2.7±0.5日) よりも有意に短かった。第3病日のみ、CRPはArm 1 (4.6

±_0.6)がArm 2 (8.3 ± 1.1) よりも有意に低値であり、体温はArm 1 (36.2 ±0.4) がArm

2 (36.9 ±_0.6)よりも有意に低かった。術後退院までの日数、心拍数、白血球数、β -D-グルカン、カンジダ抗原は、2群間で有意差はなかった。

8. 結論

大腸癌の腹腔鏡下手術の翌日から 7日間大建中湯を投与すると、排ガスの促進と炎症

の抑制に有用である。

9. 漢方的考察

なし

10. 論文中の安全性評価

記載なし

11. Abstractorのコメント

大腸癌の術後に何らかの介入により、腸管麻痺期間の短縮と炎症反応 (CRP) の抑制が可能になれば、合併症に対する治療の必要性が減り、入院期間が短縮するため、医療

費抑制の観点からも有用であるが、今回の研究では、入院期間は短縮しなかった。今

回著者らが腹腔鏡下手術後の患者を治験の対象とした理由は、侵襲の少ない手術後に

も大建中湯により炎症抑制効果が得られることを示すためであった。大建中湯による

術後早期の炎症抑制の作用機序として、著者らは(1) 山椒によるコリン作動性神経から

のアセチルコリンの放出増加による腸運動の亢進、(2) それによる腸管内細菌増殖の抑

制、(3) 乾姜による用量依存性の腸管血流の増加、(4)ラットを用いた、大建中湯による

IFN-γ, IL-6, TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生抑制を介する、腸管上皮の恒常性の維持とbacterial translocationの抑制作用、などを挙げている。腹部手術後の炎症の抑

制は、手術侵襲からの回復に有用かもしれないが、一方で、生体防御の観点からは不

利益となるおそれがある。漢方薬の効果が多面的であることは、利点でもあるが欠点

でもある。腹部手術の術後、無差別に大建中湯を長期投与するという現在の外科医の

慣習が妥当か否かについては、今後慎重に検証する必要がある。なお、筆者らは以前

学会発表の記録集で同時期に施行された同プロトコールの研究を発表 (第5回日本消化

管学会総会学術集会プロシーディング2009: 9-10) しているが、その結果と本論文の結

果は若干異なっている。エントリーした症例の一部が異なるためと考えられる (そのため、構造化抄録として既報していたが、EKAT Appendix 2014より除外論文とした) 。

12. Abstractor and date

(7)

2. 癌

(

癌の術後、抗癌剤の不特定な副作用

)

文献

Nishi M, Shimada M, Uchiyama H, et al. The beneficial effects of Kampo medicine dai-ken-chu-to after hepatic resection: a prospective randomized control study.

Hepato-Gastroenterology 2012; 59: 2290-4. CENTRAL ID: CN-00912891, Pubmed ID: 23435143

1. 目的

肝切除術後患者に対する大建中湯の有効性の評価

徳島大学附属病院 1施設

4. 参加者

原発性・転移性肝癌、その他の肝疾患に対して肝部分切除術を受けた32名。ただし、

腹腔鏡手術、消化管切除術、脾臓摘除術等の症例は含まない。

5. 介入

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒 (2.5g) を1日に3回食前に、手術翌日から経鼻胃管

あるいは経口で投与した群 16名

Arm 2: ツムラ大建中湯エキス顆粒を投与しないコントロール群16名

手術当日、1, 3, 5, 7 日後に血液検査でWBC、総ビリルビン、ALT 、総蛋白、プロトロ

ンビン時間 (INR) 、アンモニア、CRP、β-D-グルカンを測定し、術後初めての放屁・初めての排便・普通食摂取・退院までの日数、および合併症をチェックした。

7. 主な結果

WBC、総ビリルビン、ALT 、総蛋白、プロトロンビン時間 (INR) 、アンモニアは、両

群間で有意差がなかった。CRPは、第3病日にArm 1がArm 2よりも有意に低値であ

った (P<0.05) 。β-D-グルカンの平均値は、第3病日にArm 1がArm 2よりも有意に低値であった (P<0.05) 。術後合併症は両群間で差がなかった。術後始めての放屁・排便・

普通食摂取までの日数はArm 1がArm 2よりも短かった。一方、退院までの日数は両

群間で有意差がなかった。

8. 結論

大建中湯は肝切除術後の炎症を抑制し、消化管運動を亢進させ、食事摂取を改善させ

るため、肝切除術後に安全に用いられる有用な薬剤である。

9. 漢方的考察

なし

大建中湯の副作用は認めなかった。

著者らは本研究により、肝部分切除術後の早期に少量 (常用量の1/2) の大建中湯を投与

すると、術後3日目の血中CRPとβ-D-グルカンが有意に低下し、術後の腸蠕動の回復が促進することを示した。大建中湯は従来、腹痛、腹部膨満、クローン病、過敏性腸

症候群などの腹部症状の緩和を目的に用いられてきたが、近年では大腸癌術後の消化

管運動や便通の改善、在院期間の短縮をもたらすこと、腹部術後の腸閉塞に有用なこ

と、胃全摘術後に腸運動を改善させて術後合併症を減らすことなどを示す研究がある

ことを紹介し、肝切除術後については過去に 1つの研究しかなかったため、本研究を

行ったと説明している。著者らは、大建中湯の作用機序として、5HT3受容体への刺激、

VIP やモチリンの分泌増加による胃腸運動の亢進、カルシトニン遺伝子関連ペプチド

による消化管と門脈の血流増加、COX-2活性の抑制による抗炎症作用、炎症性サイト

カインの抑制によるbacterial translocationの抑制などを想定している。著者らは本研究

で大建中湯の投与量を半量に減じた理由は記していないが、常用量を用いれば結果 (効

果や副作用) が異なった可能性があり、至適用量を考慮する必要がある。

(8)

130001

8

2. 癌

(

癌の後、抗癌剤の不特定な副作用

)

文献

Yutani S, Komatsu N, Matsueda S, et al. Juzentaihoto failed to augment antigen-specific immunity, but prevented deterioration of patients’ conditions in advanced pancreatic cancer under personalized peptide vaccine. Evidence-Bbased Complementary and Alternative Medicine 2013: 1-10.doi: 10.1155/2013/981717. CENTRAL ID: CN-00919989, Pubmed ID: 23840274

1. 目的

ペプチドワクチン療法を受ける進行膵癌患者の抗原特異的免疫能と全身状態に対する

十全大補湯の効果の評価

久留米大学医学部免疫・免疫治療学講座、同先端癌治療センター、同附属病院外科

4. 参加者

標準的治療に抵抗性となった進行膵癌患者57名

5. 介入

Arm 1: ペプチドワクチンは1サイクル6週で、毎週4種類以下のペプチドワクチンを

皮下注射。ツムラ十全大補湯エキス顆粒１回2.5 g、1日3回、7.5 g/日を第1サイクルの第1日目より35日間投与 28名

Arm 2: 上記のペプチドワクチン療法のみ 29名

細胞性免疫の指標としてインターフェロン-γ などのサイトカイン、および液性免疫の指標としてのペプチド特異的IgG、全身状態 (performance status: PS) および臨床検査値

7. 主な結果

十全大補湯併用群で5名、ワクチン療法単独群で2名がワクチン療法の第1サイクルを完遂できず、ワクチン投与後のデータが得られなかった。解析症例数は上記の脱落

者を除いた50名であった。ワクチン療法前後における抗原特異的T細胞反応 (細胞性免疫) 、抗原特異的IgG (液性免疫) 、および全生存期間については、両群間に有意差はなかった。しかし、ワクチン療法前後におけるPSは、十全大補湯併用群では有意差がなかったのに対して、ワクチン療法単独群では有意に低下した (P=0.0156) 。ワクチン療法単独群では、治療後にヘモグロビン濃度 (P=0.0203) ・リンパ球数 (P=0.0351) ・血清アルブミン値 (P=0.0214) が有意に減少したが、十全大補湯併用群では有意な減少はみられなかった。

8. 結論

十全大補湯はペプチドワクチン療法を受ける膵癌患者の抗原特異的免疫能は増強させ

ないが、全身状態の悪化やヘモグロビン濃度・リンパ球数・血清アルブミン値の低下

を防ぐ。

9. 漢方的考察

なし

有害事象の頻度や程度が両群間で有意差がないこと、独立した安全性評価委員会がす

べての有害事象は膵癌の進行または併用した抗がん剤によるものであり、ペプチドワ

クチンや十全大補湯によるものではないと判定したこと、が記載されている。

本研究は進行膵癌患者のペプチドワクチン療法に十全大補湯を併用することによる臨

床効果を初めて検証したものである。対象が化学療法に抵抗性になった急速進行性の

膵癌患者であったため、免疫能増強効果を確認するには短期間過ぎたかもしれない。

しかし、十全大補湯の特徴である全身状態の改善や血液関連検査値の悪化軽減などが

ランダム化比較試験で証明されたことは評価される。著者らには、今後がんの術後補

助化学療法や、より進行の遅いがん患者で同様の臨床研究を期待したい。読者にとっ

ては、ペプチドワクチンと十全大補湯の併用療法の安全性はほぼ問題ないようだが、

有効性についてはまだ結論が出ていないと解釈してよいであろう。

(9)

5. 精神・行動障害

文献

藤田日奈, 吉田桃子, 与茂田敏. ランダム化比較オープン試験による抑肝散加陳皮半夏

の認知機能に関する臨床的検討. 精神科 2013; 23: 130-8.

1. 目的

認知機能に関する抑肝散加陳皮半夏の有効性と安全性の評価

準ランダム化比較試験 (quasi-RCT)

富山県内の施設の入居者または通院者および職員 3施設

4. 参加者

55才以上の成人男女で、体力は中等度で、やや消化器が弱く、疲れやすい、怒りやす

い、イライラなどがあり、不眠症や軽い精神症状が認められる者 41名

5. 介入

Arm 1: クラシエ抑肝散加陳皮半夏エキス細粒7.5 g/日分2 4週間投与 20名

Arm 2: 非投与群 21名

試験前および4週間後に、認知機能検査 (MMSE) 、認知機能下位検査日本版 (ADAS-J

cog. ) 、BPSDおよび日常生活動作 (NPIおよびDAD) 、脳血流測定のために課題 (標準

注意検査、視覚性スパン、記憶更新検査、数唱、複合数字抹消検査) 遂行時の酸素化ヘ

モグロビン変化量(ΔO2Hb) を赤外線酸素モニタ装置を用いて測定した。

7. 主な結果

抑肝散加陳皮半夏投与群で 3 名が脱落した。MMSE は両群間で差を認めなかった。

ADAS-J cog. の変化量はArm 1が-2.9±3.5、Arm 2が0.22±2.6 とArm 1はArm 2に比較

して有意な改善を認めた (P<0.01) 。NPIスコアとDADスコアでは両群間に差を認めな

かった。課題遂行時のΔO2Hbは、左脳においてArm 1はArm 2に比較して有意に高値を示した (P<0.05) 。脳血流測定時の課題の中で、標準注意検査に関してArm 1はArm

2に比較して、試験前および4週間後の総回答数の差が有意に高値を示した (P<0.05) 。

8. 結論

抑肝散加陳皮半夏は中核症状のADAS-J cog. と課題遂行時の脳酸素代謝を改善する。

9. 漢方的考察

参加者の条件が抑肝散加陳皮半夏の証である。

抑肝散加陳皮半夏投与群で血圧上昇と嘔吐により2名が投与中止となった。血中成分の

検討では、両群とも基準値以内の変動であった。

抑肝散加陳皮半夏の認知機能に及ぼす影響を、中核症状、BPSDおよび日常生活動作な

どの臨床症状と前頭葉の脳血流変化により明らかにした画期的な臨床研究である。一

方、対象者が施設入所者やその職員と記載があるのみでその詳細が記載されていない。

認知症患者と健常者に対する効果が結果に混在されている。また、割り付けに関して

性別、年齢、MMSEスコアをもとに層別化しランダムに割り付けと記載されているが、

少数例であり他の測定項目で偏りを生じる可能性がある。実際 ADAS-J cog. では、開

始時に両群間の平均値で差はないものの、ADAS-J cog. の経過図から抑肝散加陳皮半夏

投与群に高値の者が多く含まれていることがわかる。そのため、抑肝散加陳皮半夏投

与群で得点変化量が大きくなった可能性がある。さらに、課題遂行時の脳代謝の測定

において著者らも考察で記載があるように、コントロール群で4週間経過後、ΔO2Hb

の変化量が小さくなり、抑肝散加陳皮半夏投与群と有意差が生じた一因になっている。

しかし、大変労力を要する調査と脳血流の評価は、今後の漢方薬の認知機能に及ぼす

検討において重要な資料となると思われ、引き続き認知症患者を対象とした臨床研究

の継続が期待される。

(10)

130003

10

4. 代謝・内分泌疾患

文献

Murase K, Toyama Y, Harada Y, et al. Evaluation and comparison of the effect of two Chinese herbal medicines (Bofu-tsusho-san and Dai-saiko-to) on metabolic disorders in obstructive sleep apnea patients. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013; 187: A5694. CENTRAL ID: CN-00870751

1. 目的

肥満及び高血圧合併閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の降圧

及び減脂効果の評価

実施施設に関する記載なし (筆頭者は京都大学医学部)

4. 参加者

CPAPにて6ヶ月以上治療後に高血圧及び肥満が残存した閉塞性睡眠時無呼吸患者 128

名

5. 介入

Arm 1: 防風通聖散 (メーカー不明) 6ヶ月 65名

Arm 2: 大柴胡湯 (メーカー不明) 6ヶ月 63名

6. 主なアウト評価項目

body mass index (BMI) 、血圧

7. 主な結果

試験を完遂した症例は、Arm 1で44名、Arm 2で41名であった。BMIはArm 1では６

ヶ月間の治療で治療前の34.6±6.3から33.7±6.6 kg/m

2

に有意に減少した (P=0.01) 。一方、

Arm 2では投与前の34.9±7.9から6ヶ月後は34.9±8.1 kg/m

2

であった。また両群間に統

計学的有意差のある降圧効果は認められなかったが、Arm 1 では家庭血圧測定にて朝

の収縮期血圧の低下 (143.3±13.4から138.7±13.9, P=0.03) が、Arm 2では拡張期血圧の

低下 (84.3±10.4から80.2±11.1, P<0.01) が認められた。入眠潜時の減少が認められた。

8. 結論

防風通聖散及び大柴胡湯の肥満及び高血圧合併閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する降圧

及び減脂効果が示唆される。

9. 漢方的考察

なし

記載なし

肥満及び高血圧合併閉塞性睡眠時無呼吸患者に対する防風通聖散及び大柴胡湯の降圧

及び減脂効果の評価が行われ、臨床試験の中間報告として防風通聖散のBMI低下作用

が示された。両群間で有意な降圧効果は認められなかったが、家庭血圧計による朝の

血圧測定で防風通聖散群の収縮期血圧低下が、大柴胡湯群では拡張期血圧の低下が示

唆された。本論文は中間報告であり結論は試験完了時の最終結果を待つ必要がある。

(11)

6. 神経系の疾患

(

アルツハイマー病を含む

)

文献

Kono T, Hata T, Morita S, et al. Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity evaluation (GONE) : a phase 2, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of goshajinkigan to prevent oxaliplatin-induced neuropathy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2013; 72: 1283-90. CENTRAL ID: CN-00961704, Pubmed ID: 24121454

1. 目的

オキサリプラチンによる末梢神経障害 (OPN) の発症に対する牛車腎気丸の抑制効果の

評価

二重盲検ランダム化比較試験 (DB-RCT)

大学病院など20施設

4. 参加者

大腸癌と病理診断され、オキサリプラチンを含むレジメンの化学療法 (FOLFOX4また

はmFOLFOX6により2週間毎にオキサリプラチン85 mg/m

2

) を受ける患者 93名

5. 介入

Arm 1: ツムラ牛車腎気丸エキス顆粒 (2.5 g) を1日3回毎食前、化学療法開始後26週間

まで投与した群 47名

Arm 2: 同じ投与スケジュールでプラセボを投与したコントロール群 46名

化学療法開始前、および2週間毎に8回、およびその後4週毎に26週まで、担当医が

末梢神経障害およびその他の副作用を「NCI-CTCAE ver.3」に準じて0-4のグレード(Gr.)

で評価した。また、患者自身は、治療前および毎回化学療法の前にしびれの程度を

「FACT/GOG-Ntx-12」に準じて0-4のGr.で自己評価した。

7. 主な結果

Arm 1で3名、Arm 2で1名が脱落した。抗癌剤の8回投与までに発現したOPNは、Gr.

2以上がArm 1 39 %、プラセボ群51 %であり、そのうちGr. 3はArm 1が7 %、Arm 2

が13 %と、いずれもArm 1の方が少なかった。また、Gr. 2以上となるまでの中央値は、

Arm 1が5.5ヶ月、Arm 2が3.9ヶ月であり、TJ-107はOPNの重篤化を抑制した。26

週目までにOPNを呈した患者はArm 1が54.1 %、Arm 2が62.5 %であった。患者の自

己評価によるOPNの程度は、開始8週目および26週目に両群間で有意差はなかった。

FOLFOX4とmFOLFOX6で、TJ-107の効果に差はなかった。その他の副作用の発現で

は、Arm 1 の方が嘔吐する症例が少なかったが、それ以外は差がなかった。抗腫瘍効

果 (CR+PRおよびCR+PR+SDの割合)に両群間で差はなく、TJ-107の悪影響はなかっ

た。

8. 結論

牛車腎気丸は、オキサリプラチンによるGr.2以上の末梢神経障害の発現を遅らせる。

9. 漢方的考察

なし

Arm 1とArm 2で副作用の発現率に差はなく、牛車腎気丸の安全性に問題はない。

近年オキサリプラチンの導入で大腸癌の化学療法の成績は劇的に向上した。しかし

OPNが用量制限毒性となるため、その克服が課題であった。著者らは従来糖尿病性末

梢神経障害に有用であった牛車腎気丸を本症に用い、後ろ向き試験から始め、多施設

RCT、さらに今回の多施設DB-RCTで、OPNに対する牛車腎気丸の予防効果を示した。

筆者らは牛車腎気丸の作用機序の主体はブシの鎮痛作用であり、他の生薬は神経保護、

神経伝達物質の修飾、NO産生による血流改善作用などがあると考察している。しかし

牛車腎気丸中のブシの量は1日1 gに過ぎず、ブシを増量すればOPNに対する効果が

増強する可能性がある。今後は、牛車腎気丸に「ブシ末 (調剤用) 」を適量加える、と

いうプロトコールでOPNに対する漢方治療効果の検討を行うことが望まれる。

(12)

130005

12

8. 耳の疾患

文献

Ino T, Odaguchi H, Wakasugi A, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial to evaluate the efficacy of hangekobokuto in adult patients with chronic tinnitus. 和漢医薬

学雑誌 2013; 30: 72-81. 医中誌 Web ID: 2013310385 J-STAGE

1. 目的

慢性耳鳴に対する半夏厚朴湯の効果を評価すること

北里大学附属病院耳鼻咽喉科

4. 参加者

20歳以上の成人で、3ヶ月以上続く耳鳴があり、耳鳴苦痛度 (Tinnitus Handicap Inventory

score: THIスコア) が18点以上の軽度から重度の障害を持つ患者76名。除外基準は次

の5項目: 1) 他覚的耳鳴、間歇的耳鳴、拍動性耳鳴、2) 伝導性聴覚障害、3) MRIで聴

神経腫瘍、もしくは臨床的に関連のある神経障害・精神障害・全身疾患 (例えば、心疾

患、悪性腫瘍、腎不全、肝不全) 、4) 試験前4週の間に漢方薬の投与、5) 妊娠中、授乳

中。

5. 介入

Arm 1: 38名にクラシエ半夏厚朴湯エキス錠を1日12錠分2で、12週間投与。

Arm 2: 38名にプラセボ錠を1日12錠分2で12週間投与。プラセボ錠はコーンスタ

ーチと乳糖から成り、色・形・重さ・匂い・味を半夏厚朴湯エキス錠と似せて

作った。

主なアウトカムは、ベースラインから最終時のTHIスコアの変化とした。副次的なア

ウトカムとして VAS (visual analogue scale) 、不安・抑うつ尺度 (Hospital Anxiety and

Depression Scale: HADS) 、SF36 (Short-Form 36-Items Health Survey scores) の変化

7. 主な結果

THIスコアは両群間に有意差を認めなかった (total: P=0.73, functional: P=0.99, emotional:

P=0.78, catastrophic: P=0.59) 。その他の副次的アウトカムについても有意差を認めなか

った。不安やうつのない患者において、両群間のTHIスコアに差はなかった。めまい

を伴う患者においては、プラセボ群と比較して半夏厚朴湯群でTHIスコアが改善傾向

にあった (total: P=0.006) 。半夏厚朴湯の証におけるサブグループ解析 (半夏厚朴湯群16

名、プラセボ群26名) も実施したが両群間に有意差は認めなかった。

8. 結論

両群間に有意差は認めなかったが、めまいを伴う患者においては半夏厚朴湯がプラセ

ボ群よりもTHIスコアを改善させる傾向にある。

9. 漢方的考察

結果に記述したように半夏厚朴湯の証によるサブグループ解析を実施している。

プラセボ群で耳鳴悪化、痒みが観察された。いずれも試験が中止されるほど重篤なも

のではなかった。

良くデザインされた RCT。ランダム化の方法、組入基準と除外基準の線引き、患者の

リクルート法、フロー図、アウトカムなど明確でわかりやすい。EBMの初学者にとっ

ては模範的で学びの多い論文である。得られた結果は残念ながら有意差を認めなかっ

たが、著者らが考察するように、漢方薬の処方行動に至る決定的な因子を見つけ、漢

方の特徴を十分反映するような研究デザインを組み立てることで、次のステップに進

むことができるであろう。さらなる研究の発展を期待する。

(13)

11. 消化管、肝胆膵の疾患

文献

Suzuki Y, Itoh H, Yamamura R, et al. Significant increase in salivary substance P level after a single oral dose of Japanese herbal medicine Dai-kenchu-to in humans. Biomedicine & Aging

Pathology 2012; 2: 81-4. Pubmed ID: 23589717

1. 目的

大建中湯の 1回服薬後におけるヒトの唾液量および唾液中神経ペプチド値に対する効

果

ランダム化比較試験 (cross over) (RCT- cross over)

大分大学病院薬剤部

4. 参加者

25-31歳の非喫煙健常男性ボランティア5名

5. 介入

投与パターンでの群分けが分からないため、薬剤群でのArmの記載とした。

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒 15 g 1回服用（200 mLの水とともに服用）

Arm 2: プラセボ (乳糖) 用量の記載なし1回服用（200 mLの水とともに服用）クロスオーバーの2回の実験間隔は1ヶ月

服薬後、安静、リラックスした状態で20, 40, 60, 90, 120, 180, 240分後に採取した唾液

量、唾液中の substance P-like immunoreactive substances (SP-IS), calcitonin gene-related

peptide (CGRP) -IS, vasoactive intestinal polypeptide (VIP) -IS

7. 主な結果

神経ペプチドの測定はエンザイムイムノアッセイで行った。唾液量はArm 1がArm 2

に比べて有意差はなかったが、20-120分後1.2-1.5倍ほど多かった。SP-ISはArm 1がArm

2に比し、20, 40, 60分後、有意に上昇していた（P<0.05）。また唾液量とSP-ISの量は有意に正の相関を示した (r=0.42, P=0.0062) 。CGRP-ISとVIP-ISはArm 1とArm 2の間

に有意差はなかった。

8. 結論

大建中湯はsubstance Pの増加を介して唾液分泌を増加させると考えられ、口腔内乾燥

症を伴う患者には有益である。

9. 漢方的考察

なし

記載なし

参考文献を見ると、筆者の属するグループは2000年頃より、大建中湯投与によるヒト

血漿中神経ペプチドへの効果、ピロカルピンのヒト唾液中の神経ペプチドへの効果、

あるいは半夏厚朴湯のヒト血漿中・唾液中の神経ペプチドへの効果等を発表している。

したがって本RCTはこれまでの一連の研究の流れの中で臨床的エビデンスをRCTで

検証したものと考えられる。今回の対象は健常者であり、口腔内乾燥症の患者におけ

る有効性を結論に述べることは慎重になるべきであろう。しかし、大建中湯の新たな

薬効を検証する出発点となる研究であり、今後の発展を期待したい。

(14)

130006

14

11. 消化管、肝胆膵の疾患

文献

Iturrino J, Camilleri M, Wong BS, et al. Randomized clinical trial: the effects of daikenchuto, TU-100, on gastrointestinal and colonic transit, anorectal and bowel function in female patients with functional constipation. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2013; 37: 776-85.

CENTRAL ID: CN-00853558, Pubmed ID: 23451764

1. 目的

機能性便秘に対する大建中湯の有効性と安全性

Mayo Clinic, U.S.A. 1施設

4. 参加者

機能性便秘で2010年10月から2012年11月に募集された45名

5. 介入

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒 (7.5 g/日) の1日3回4週間経口投与 15名

Arm 2: ツムラ大建中湯エキス顆粒 (15.0 g/日) の1日3回4週間経口投与 15名

Arm 3: プラセボ群 15名

腸管通過性、直腸コンプライアンス、直腸感覚閾値、肛門挙筋圧による消化管運動性

および排便状況、便秘による精神感覚的症状の変化、日常生活におけるquality of life

7. 主な結果

大建中湯は上記評価項目においてプラセボ群に対し、有意に消化管運動性を亢進する

ことはなかった。また、1回2.5 g投与群と5 g投与群の間にも差がなかった。1回5 g

の内服群では、初めの排便感覚と排ガス感覚への直腸閾値を低下させることが判明し

た (それぞれP=0.045, 0.024) 。

8. 結論

機能性便秘女性に対する大建中湯の投与は、直腸の排便感覚の一部を増す可能性はあ

るが、消化管運動性や便の軟度、排便回数、精神感覚的な症状およびquality of lifeへ

の治療効果はない。大建中湯の臨床における作用機序の解明には至らない。

9. 漢方的考察

なし

頭痛、腹痛などの副作用が認められたが、各群間に差はなく、大建中湯は安全で忍容

性が高い。

機能性便秘症の女性に対して腸管の運動性や排便行動に関連する直腸の排便促進感覚

をさまざまな客観的な生理学的検査方法により測定し、大建中湯の臨床効果の機序を

見出そうとした秀逸の研究である。そのような手法により大建中湯には、1回5 g (15 g/

日) の投与による直腸の排便、排ガス感覚への閾値低下が認められた以外には消化管運

動性および直腸感覚の調整作用を認めないという結果に至ったことは、今後の大建中

湯の臨床研究を進めるに当たって大いに参考になる。大建中湯は必ずしも機能性便秘

症に広く用いられるわけではないが、in vitro実験では消化管運動促進作用があること

が知られている。本研究は大建中湯にみられるサブイレウス抑止効果の作用機序の研

究をさらに進める原動力となる可能性がある。今後視点を変えた、あるいは大建中湯

の証を加味した研究プロトコールでの検証を希望する。

(15)

11. 消化管、肝胆膵の疾患

文献

八重樫瑞典, 大塚幸喜, 板橋哲也, ほか.下部消化管外科における漢方の応用. 消化器外科

2013; 36: 1315-24.

1. 目的

腹腔鏡下結腸癌手術の周術期における腸管麻痺に対する大建中湯の有効性と安全性の

評価

岩手医科大学外科学講座 1施設

4. 参加者

腹腔鏡下結腸癌手術症例54名年齢43-89歳

5. 介入

Arm 1: 大建中湯 (メーカー不明) 7.5 g/日術前2日前、及び術後1日-退院日 27名

51-83才

Arm 2: 整腸剤術前2日前、及び術後1日-退院日 27名 43-89才

排ガス、排便までの時間

7. 主な結果

有効性解析対象例数は、Arm 1で1名、Arm 2で2名の脱落があり、26名と25名とな

った。Arm 1ではArm 2に比べて術後抜管から排ガス、排便までの時間の短縮が認めら

れ(P<0.05) 、白血球数、CRPは両群間で有意差は認められなかった。

8. 結論

大建中湯は、腹腔鏡下手術後の腸管麻痺の早期改善に有効である。

9. 漢方的考察

なし

有害事象は認められなかった。

本論文は、胃腹腔鏡下手術後の腸管麻痺の改善に対する大建中湯の有効性を検討した

ランダム化比較試験である。従来の報告では大建中湯の術後早期投与による消化管機

能障害の改善効果が報告されているが、本報告は術前より投与した方がより有効性が

高いことを示唆する。周術期における大建中湯の投与時期とその有効性に関する今後

の臨床試験に期待する。

(16)

130008

16

11. 消化管、肝胆膵の疾患

文献

Kori K, Oikawa T, Odaguchi H, et al. Go-rei-san, a Kampo medicine, reduces postoperative nausea and vomiting: A prospective, single-blind, randomized trial. The Journal of Alternative

and Complementary Medicine 2013; 19: 946-50. CENTRAL ID: CN-00961902, Pubmed ID:

23837690

1. 目的

全身麻酔による手術後の嘔気、嘔吐に対する五苓散の抑制効果の検証

大阪医科大学付属病院麻酔科1施設

4. 参加者

全身麻酔により腹腔鏡下手術を受けた婦人科疾患患者 99名

5. 介入

Arm 1: ツムラ五苓散エキス顆粒 (2.5 g) 、1日に3回、食前内服を手術前日投与群 (GRS

群) 49名

Arm 2: 上記エキス顆粒の非投与群 (コントロール群) 50名

術後3時間目と24時間目に、患者がどちらの群に属するかわからないようにした評価

者が、術後3時間までと24時間までの嘔気の強さをverbal rating scale (VRS) により

0~10の点数で評価し、またそれぞれの時間帯で嘔吐の回数を記録する。

7. 主な結果

術後24時間までの嘔気の強さ (VRS評価) は、Arm 1 (2.16 ±2.70) がArm 2 (4.08 ± 3.17)

に比較して有意に低く、また術後24時間までの嘔吐した患者の割合は、Arm 1 (15人、

30.6 %) がArm 2 (26人、52.0 %) に比較して有意に少なく、嘔吐回数も、Arm 1 (0.51 ±

0.89) がArm 2 (1.06 ± 1.16) に比較して有意に少なかった。

8. 結論

全身麻酔による婦人科疾患の腹腔鏡下手術前日の五苓散投与は、手術後の嘔気と嘔吐

の軽減に有用である。

9. 漢方的考察

なし

五苓散の投与に関連した有害事象は認められなかった。

本研究は、五苓散の臨床効果に関し、全身麻酔による手術後の嘔気と嘔吐の抑制への

有効性を検証する目的で行ったsingle blind randomized studyであり、従前知られていた

嘔気、嘔吐症への五苓散の有効性をランダム化した比較試験で証明したものである。

本研究対象が婦人科の腹腔鏡下手術に限られたことから、男性への効果は不明である

としても、一定の評価ができる研究である。将来の研究課題として上述のように男性

症例での効果の有無や、術前5-7日間投与での検討、婦人科疾患以外の手術後の嘔気と

嘔吐の抑制効果等を期待する。また、著者らはプラセボを使用した二重盲検試験が行

えなかった理由として、エキス製剤製造会社がプラセボの提供を拒絶したためとして

いるが、今後はエキス製剤をカプセルに充填したものを用いる等の工夫が望まれる。

(17)

11. 消化管、肝胆膵の疾患

文献

Hanazaki K, Ichikawa K, Munekage M, et al. Effect of Daikenchuto (TJ-100) on abdominal bloating in hepatectomized patients. World Journal of Gastrointestinal Surgery 2013; 5: 115-22. Pubmed ID: 23671738

1. 目的

肝腫瘍のために肝切除術を受けた患者の腹部膨満感に対する大建中湯の効果の検証

高知大学医学部附属病院外科

4. 参加者

肝腫瘍のため肝切除術を受けた患者18名

5. 介入

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒15.0 g/日 (1回5.0 g、1日3回) 術前3日間と術後10

日間投与 9名

Arm 2: ツムラ大建中湯エキス顆粒15.0 g/日 (1回5.0 g、1日3回) ＋ラクツロース48 g/

日以上上記と同じ期間投与 9名

投与前、術後2・4・6・8・10日目の腹部膨満感のVASスコア、手術前日、大建中湯投与前、術後10日目の消化管症状関連スコア (GSRS) 、サブ解析にて腹部膨満感に特化したGSRSスコア

7. 主な結果

解析症例数は18名であった。腹部膨満感のVASスコアは術後2日目でピークに達し、その後漸減し、術後10日目までに術前値と有意差がないレベルにまで復した。全般的なGSRSスコアでは有意差はなかったが、サブ解析で腹部膨満感のGSRSスコアは術後10日目で術前より有意に高かった (P<0.05) 。大建中湯投与群 (以下D群) では腹部膨満感のVASスコアは術後6日目までに術前値に戻ったが、大建中湯＋ラクツロース投与群 (以下DL群) では術後10日目でも術前値に復さなかった。術後2日目と10日目ではD群はDL群に比し腹部膨満感のVASスコアが有意に低かった (P<0.05) 。術後

10日目で全般的GSRSスコアはD群がDL群より有意に低かった (P<0.05) 。術前と術

後10日目の腹部膨満感のGSRSスコアでは、D群は有意差はなかったが、DL群では術後10日目が術前に比し有意に上昇した (P<0.05) 。D群はDL群に比し術後合併症 (胆道感染、胆汁漏出など) が少なく、在院日数が少ない傾向を示した。

8. 結論

大建中湯単独投与は、ラクツロースとの併用投与に比し、肝切除術後の腹部膨満感を

軽減し、早期に消失させる。

9. 漢方的考察

なし

大建中湯の投与に関連した有害事象は認められなかったとの記載がある。

肝切除後の腹部膨満感の軽減に大建中湯が有効であることをRCTで証明した初めての

報告である。これまでラクツロースがアンモニア産生を抑制することから使われてき

たが、大建中湯との併用は腹部膨満感の軽減にはならないことが判明した。大建中湯

が炎症性サイトカイン産生を抑制する機序を考察で述べているが、今回の研究では両

群とも大建中湯が投与されているので、機序の解明には繋がらない。やはり大建中湯

非投与群が必要と思われる。筆者も述べているが、術後回復促進に対する大建中湯の

有効性と安全性を検証する多数例のRCTが望まれる。今回の研究では漢方的診断を取

り入れていないが、術後はほとんどの患者が虚証となり、しかも肝腫瘍の患者のほと

んどは慢性肝疾患 (とくに肝硬変) を基盤に持っており、かつ大建中湯の証として「腹が冷えて痛み、腹部膨満感のもの」とあるので、まさに今回の主要評価項目であるこ

とを明記するとよいであろう。

(18)

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18

14. 泌尿器、生殖器の疾患

(

更年期障害を含む

)

文献

Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al. Efficacy of porcine placental extract on shoulder stiffness in climacteric women. Climacteric 2013; 16: 447-52. CENTRAL ID: CN-00920084, Pubmed ID: 23113540

1. 目的

更年期女性の肩こりに対する豚胎盤抽出物の臨床効果の検証

金沢大学医学部付属病院、Sugita Clinic 2 施設

4. 参加者

肩こりを有する更年期女性66 名

5. 介入

Arm 1: 豚胎盤抽出物 (350 mg/カプセル) 3カプセル/日で12週間経口服用、その後6カ

プセル/日で12週間経口服用、33名

Arm 2 : ツムラ当帰芍薬散エキス顆粒を24週間経口服用、33名

visual analogue scale (VAS) による肩こりの強度

7. 主な結果

組み入れ患者66名中、7名が試験を完了できなかった。豚胎盤抽出物服用群において

は、当帰芍薬散服用群 (コントロール) に比べて有意にVASの低下を認めた (研究終了

時: 前値比較76.4 %の低下、P<0.01) 。

8. 結論

更年期女性の長期に亘る肩こりに対して、豚胎盤抽出物の経口投与は改善効果を示す。

9. 漢方的考察

なし

豚胎盤抽出物の投与による本研究期間中での血清生化学値、BMI、心血管機能、エス

トラジオール濃度、甲状腺ホルモン濃度への影響はなかった。また、不正子宮出血を

起こすことはなかった。

胎盤抽出物は現在サプリメント (プラセンタ) として使用されており、更年期障害症状

の緩和に役立つとコマーシャルされている。本研究では、更年期女性の肩こりに焦点

を当てて豚胎盤抽出物の臨床効果を検証したものであり、一定の評価に値する。胎盤

抽出物には多くの生物活性物質が含まれており、そのうちの分子量の小さなペプチド

等が消化管から体循環に入り、標的臓器での作用を発揮すると思われるが機序は不明

である。当帰芍薬散の先行服用が結果に影響している可能性も否定できないが、この

ような生物製剤と漢方薬との関係性や相違に関しても今後研究していただきたい。

(19)

14. 泌尿器、生殖器の疾患

(

更年期障害を含む

)

文献

Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al. Efficacy of porcine placental extract on shoulder stiffness in climacteric women. Climacteric 2013; 16: 447-52. CENTRAL ID: CN-00920084, Pubmed ID: 23113540

1. 目的

ホルモン補充療法中の閉経後女性の肩こりに対する豚胎盤抽出物の臨床効果の検証

金沢大学医学部付属病院、Sugita Clinic 2 施設

4. 参加者

肩こりを有するホルモン補充療法中の閉経後女性54名

5. 介入

Arm 1: ホルモン補充療法3ヶ月継続後 (薬剤不明) 、ホルモン補充療法＋豚胎盤抽出物

(350 mg/カプセル) 3カプセル/日 12週間経口服用、27名

Arm 2: ホルモン補充療法3ヶ月継続後 (薬剤不明) 、ホルモン補充療法＋ツムラ当帰芍

薬散エキス顆粒12週間経口服用、27名

visual analogue scale (VAS) による肩こりの強度

7. 主な結果

4 名が、試験を完了できなかった。豚胎盤抽出物服用群においては、当帰芍薬散服用

群 (コントロール) に比べて有意にVASの低下を認めた (研究終了時: 64.8 %の低下、

P<0.01) 。

8. 結論

ホルモン補充療法を行っている閉経後女性に対して、その治療に抵抗性を示す場合や、

長期に亘る更年期女性の肩こりに対して、豚胎盤抽出物の経口投与は改善効果を示す。

9. 漢方的考察

なし

豚胎盤抽出物の投与による本研究期間中での血清生化学値、BMI、心血管機能、エス

トラジオール濃度、甲状腺ホルモン濃度への影響はなかった。また、不正子宮出血を

起こすことはなかった。

胎盤抽出物は現在サプリメント (プラセンタ) として使用されており、更年期障害症状

の緩和に役立つとコマーシャルされている。本研究では、ホルモン補充療法を行って

いる閉経後女性の治療抵抗性あるいは長期に亘る肩こりに焦点を当てて豚胎盤抽出物

の臨床効果を検証したものであり、一定の評価に値する。胎盤抽出物には多くの生物

活性物質が含まれており、そのうちの分子量の小さなペプチド等が消化管から体循環

に入り、標的臓器での作用を発揮すると思われるが機序は不明である。ホルモン補充

療法で改善しない肩こりにも効果が認められることから、エストロゲン受容体を介さ

ない作用機序が想像される。当帰芍薬散の先行服用が結果に影響している可能性も否

定できないが、このような生物製剤と漢方薬との関係性や相違に関しても今後研究し

ていただきたい。

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20

21. その他

文献

Munekage M, Ichikawa K, Kitagawa H, et al. Population pharmacokinetic analysis of daikenchuto，a traditional Japanese medicine (Kampo) in Japanese and US health volunteers.

Drug Metabolism and Disposition 2013; 41: 1256-63. CENTRAL ID: CN-0964576, Pubmed

ID: 23545807

1. 目的

大建中湯中の指標成分の血中動態解析

ランダム化比較試験 (cross over) (RCT-cross over)

高知大学医学部附属病院と米国内施設

4. 参加者

健康なボランティア日本19名米国36名

5. 介入

投与パターンでの群分けが分からないため、薬剤群でのArmの記載とした。

Arm 1: ツムラ大建中湯エキス顆粒2.5 g群日本18名米国33名

Arm 2: ツムラ大建中湯エキス顆粒5 g群日本19名米国34名

Arm 3: ツムラ大建中湯エキス顆粒10 g群日本19名米国33名

hydroxyl-α-sanshool, hydroxyl-β-sanshool, 6-shogaol, 10-shogaol, ginsenoside Rb1, の血中動態

7. 主な結果

指標成分である、hydroxyl-α-sanshool, hydroxyl-β-sanshool, 6-shogaol, 10-shogaol はone or

two-compartment model with bolus inputに従った血中動態を示すが、ginsenoside Rb1の

み、one-compartment model with nonlinear extravascular inputに従った血中動態を示す。

血漿中の hydroxyl-α-sanshool, hydroxyl-β-sanshool 濃度は日本人と米国人の間で有意差を認めた。

8. 結論

大建中湯中の指標成分のうち、サンショウ・カンキョウ由来成分とニンジン由来成分

の血中動態は異なった動きをする。hydroxyl-α-sanshool, hydroxyl-β-sanshoolは、日本人

と米国人で血漿中の濃度が異なるが、BMI や年齢、人種間の差が影響する可能性があ

る。

9. 漢方的考察

なし

記載なし

本研究においては、大建中湯エキスにおける 5 種類の指標成分について血中動態が測

定された。hydroxyl-α-sanshool, hydroxyl-β-sanshool, 6-shogaol, 10-shogaolのような低分子化合物とginsenoside Rb1のような高分子化合物の血中動態が全く異なり、多成分の漢

方処方の血中動態の複雑さが示されている。また、サンショウの成分について、日本

人と米国人での血中濃度に差が認められた事から、投与量に関しては、人種や体格を

考慮しつつも、成分間での動態が異なる事を考え、状況に応じて処方量を調整する事

も重要であると考えられる。なお本論文の Japanese study については、Munekage M,

Kitagawa H, Ichikawa K, et al. Pharmacokinetics of daikenchuto, a traditional Japanese medicine (Kampo) after single oral administration to healthy Japanese volunteers. Drug

Metabolism and Disposition 2011; 39: 1874-8.と同じ研究であると思われる。